Главная » Штрафы » Выпадение участка хромосомы или гена. Особые обследования беременных - хромосомные патологии. Фагоцитоз клеток с аберрациями-защита от рака

Выпадение участка хромосомы или гена. Особые обследования беременных - хромосомные патологии. Фагоцитоз клеток с аберрациями-защита от рака

Организм человека является сложной системой, деятельность которой регулируется на различных уровнях. При этом определенные вещества должны участвовать в конкретных биохимических процессах, чтобы все клетки, органы и целые системы могли правильно функционировать. А для этого требуется заложить правильное основание. Подобно тому, как многоэтажный дом не выстоит без соответствующим образом подготовленного фундамента, «здание» человеческого тела требует корректной передачи наследственного материала. Именно заложенный в нем генетический код управляет развитием зародыша, позволяет сформироваться всем взаимодействиям и обуславливает нормальное существование человека.

Однако в некоторых случаях в наследственной информации появляются ошибки. Они могут возникать на уровне отдельных генов или же касаться их крупных объединений. Подобные изменения называются генными мутациями. В отдельных ситуациях проблема относится к целым хромосомам, то есть к структурным единицам клетки. Соответственно, их называют хромосомными мутациями. Наследственные болезни, развивающиеся вследствие нарушений хромосомного набора или строения хромосом, получили название хромосомных.

В норме каждая клетка организма содержит одно и то же количество хромосом, объединенных в пары с одинаковыми генами. У человека полный набор состоит из 23 пар, и только в половых клетках вместо 46 хромосом находится половинное число. Это необходимо для того, чтобы в процессе оплодотворения при слиянии сперматозоида и яйцеклетки получилась полноценная комбинация со всеми необходимыми генами. Гены распределены по хромосомам не случайно, а в строго определенном порядке. При этом линейная последовательность сохраняется одинаковой для всех людей.

Однако в процессе образования половых клеток могут произойти различные «ошибки». В результате мутаций изменяется количество хромосом или их структура. По этой причине после оплодотворения в яйцеклетке может оказаться избыточное или, напротив, недостаточное количество хромосомного материала. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мертвого ребенка либо развитию наследственного хромосомного заболевания.

Этиология хромосомных заболеваний

К этиологическим факторам хромосомных патологий относятся все разновидности хромосомных мутаций. Кроме того, некоторые геномные мутации также способны оказывать подобное действие.

У человека встречаются делеции, дупликации, транслокации и инверсии, то есть все типы мутаций. При делеции и дупликации генетическая информация оказывается в недостаточном и избыточном количестве соответственно. Поскольку современными методами можно выявить отсутствие даже небольшой части генетического материала (на уровне гена), то провести четкую границу между генными и хромосомными заболеваниями практически невозможно.

Транслокации представляют собой обмен генетическим материалом, который происходит между отдельными хромосомами. Иными словами, происходит перемещение участка генетической последовательности на негомологичную хромосому. Среди транслокаций выделяют две важные группы – реципрокные и Робертсоновские.

Транслокации реципрокного характера без потери задействованных участков называются сбалансированными. Они, как и инверсии, не вызывают потери генной информации, поэтому не приводят к паталогическим эффектам. Тем не менее, при дальнейшем участии таких хромосом в процессе кроссинговера и редукции могут образовываться гаметы с несбалансированными наборами, обладающие недостаточным набором генов. Их участие в процессе оплодотворения приводит к тому, что у потомства развиваются те или иные наследственные синдромы.

Для Робертсоновских транслокаций характерно участие двух акроцентрических хромосом. В ходе процесса короткие плечи утрачиваются, а длинные сохраняются. Из 2 исходных хромосом формируется одна цельная, метацентрическая. Несмотря на потерю части генетического материала развития патологий в таком случае обычно не происходит, поскольку функции утраченных участков компенсируются аналогичными генами в остальных 8 акроцентрических хромосомах.

При концевых делециях (то есть при их утрате) может сформироваться кольцевая хромосома. У ее носителя, получившего такой генный материал от одного из родителей, отмечают частичную моносомию по концевым участкам. При разрыве через центромеру может сформироваться изохромосома, имеющая одинаковые по набору генов плечи (у обычной хромосомы они отличаются).

В некоторых случаях может развиваться однородительская дисомия. Она возникает, если при нерасхождении хромосом и оплодотворении возникнет трисомия, а после этого одна из трех хромосом будет удалена. Механизм этого явления в настоящее время не изучен. Однако в результате в хромосомном наборе появится две копии хромосомы одного родителя, в то время как часть генной информации от второго родителя будет утеряна.

Многообразие вариантов искажения хромосомного набора обуславливает различные формы заболеваний.

Имеется три базовых принципа, которые позволяют точно классифицировать возникшую хромосомную патологию. Их соблюдение обеспечивает однозначное указание на форму отклонения.

Согласно первому принципу необходимо определить характеристику мутации, генной или хромосомной, причем требуется также четко указать конкретную хромосому. К примеру, это может быть простая трисомия по 21 хромосоме или триплоидия. Сочетание индивидуальной хромосомы и типа мутации определяет формы хромосомной патологии. Благодаря соблюдению этого принципа можно точно установить, в какой структурной единице имеются изменения, а также выяснить, зафиксирован избыток или недостаток хромосомного материала. Такой подход более эффективен, чем классификация по клиническим признакам, поскольку многие отклонения вызывают сходные нарушения развития организма.

Согласно второму принципу нужно определить тип клеток, в котором произошла мутация – зигота или гамета. Мутации в гаметах приводят к появлению полных форм хромосомного заболевания. В каждой клетке организма будет содержаться копия генетического материала с хромосомной аномалией. Если же нарушение происходит позднее, на этапе зиготы или во время дробления, то мутация классифицируется как соматическая. В этом случае часть клеток получает изначальный генетический материал, а часть – с измененным хромосомным набором. Одновременно в организме может присутствовать два и более типа наборов. Их сочетание напоминает мозаику, поэтому такая форма болезни называется мозаичной. Если в организме присутствует более 10% клеток с измененным хромосомным набором, клиническая картина повторяет полную форму.

Согласно третьему принципу выявляется поколение, в котором мутация появилась первый раз. Если изменение было отмечено в гаметах здоровых родителей, то говорят о спорадическом случае. Если же оно уже имелось в материнском или отцовском организме, то речь идет о наследуемой форме. Значительная часть унаследованных хромосомных заболеваний вызывается робертсоновскими транслокациями, инверсиями и сбалансированными реципрокными транслокациями. В процессе мейоза они могут привести к образованию патологической комбинации.

Полная точная диагностика подразумевает, что установлены тип мутации, затронутая хромосома, выяснен полный или мозаичный характер заболевания, а также установлена передача по наследству или спорадическое возникновение. Получить необходимые для этого данные можно при проведении генетической диагностики с использованием проб пациента, а в некоторых случаях и его родственников.

Общие вопросы

Интенсивное развитие генетики в течение последних десятилетий позволило развить отдельное направление хромосомной патологии, которая постепенно приобретает все большое значение. К этой области относятся не только хромосомные болезни, но и различные нарушения во время внутриутробного развития (к примеру, выкидыши). В настоящее время счет аномалий идет уже на 1000. Свыше ста форм характеризуются клинически очерченной картиной и называются синдромами.

Выделяется несколько групп болезней. Триплоидией называется случай, при котором в клетках организма имеется лишняя копия генома. Если же появился дубликат только одной хромосомы, то подобное заболевание называется трисомией. Также причинами аномального развития организма могут быть делеции (удаленные участки генетического кода), дупликации (соответственно, лишние копии генов или их групп) и иные дефекты. Английский врач Л. Даун в 1866 году описал одну из самых известных болезней такого рода. Синдром, получивший его имя, развивается при наличии лишней копии 21 хромосомы (трисомия-21). Трисомии по другим хромосомам, как правило, заканчиваются выкидышами или приводят к смерти в детском возрасте из-за серьезных нарушений в развитии.

Позже были открыты случаи моносомии по X-хромосоме. В 1925 году Шерешевский Н.А и в 1938 году Тернер Г. описали его симптомы. Трисомия-XXY, которая встречается у мужчин, была описана Клайнфельтером в 1942 году.

Указанные случаи заболеваний стали первыми объектами исследований в этой области. После того, как расшифровали этиологию трех перечисленных синдромов, фактически появилось направление хромосомных болезней. В течение 60-х годов дальнейшие цитогенетические исследования привели к формированию клинической цитогенетики. Ученые доказали связь между патологическими отклонениями и хромосомными мутациями, а также получили статистические данные о частоте появления мутаций у новорожденных и в случаях самопроизвольного прерывания беременности.

Типы хромосомных аномалий

Хромосомные аномалии могут быть как относительно крупными, так и небольшими. В зависимости от их размеров меняются методы исследования. К примеру, для точечных мутаций, делеций и дупликаций, касающихся участков длиной в сотню нуклеотидов, обнаружение при помощи микроскопа невозможно. Определить хромосомное нарушение при помощи метода дифференциального окрашивания возможно только в том случае, если величина затронутого участка исчисляется в миллионах нуклеотидов. Небольшие мутации можно выявить лишь при помощи установления нуклеотидной последовательности. Как правило, большие по размерам нарушения (к примеру, видимые в микроскоп) приводят к более выраженному воздействию на функционирование организма. Кроме того, аномалия может затрагивать не только ген, но и участок наследственного материала, функции которого в настоящее время не исследованы.

Моносомией называется аномалия, выражающаяся в отсутствии одной из хромосом. Обратным случаем является трисомия – добавление лишней копии хромосомы к стандартному набору из 23 пар. Соответственно, меняется и число копий генов, которые в норме присутствуют в двух экземплярах. При моносомии отмечается нехватка гена, при трисомии – его избыток. Если хромосомная аномалия приводит к изменению числа отдельных участков, то говорят о частичной трисомии или моносомии (к примеру, по плечу 13q).

Известны также случаи однородительской дисомии. При этом пара гомологичных хромосом (либо одна и часть гомологичной ей) попадает в организм от одного из родителей. Причиной является неизученный механизм, предположительно состоящий из двух фаз – образование трисомии и удаление одной из трех хромосом. Воздействие однородительской дисомии может быть как незначительным, там и заметным. Дело в том, что если в одинаковых хромосомах имеется рецессивный мутантный аллель, то он автоматически проявляется. В то же время родитель, от которого была получена хромосома с мутацией, из-за гетерозиготности по гену может не иметь проблем со здоровьем.

Из-за высокой важности генетического материала для всех этапов развития организма даже небольшие аномалии могут вызвать серьезные изменения в скоординированной деятельности генов. Ведь их совместная работа шлифовалась в течение миллионов лет эволюции. Неудивительно, что последствия от возникновения такой мутации, скорее всего, начинают проявляться уже на уровне гамет. Особенно сильно они влияют на мужчин, поскольку зародыш в определенный момент должен перейти с женского пути развития на мужской. Если же активности соответствующих генов недостаточно, возникают различные отклонения, вплоть до гермафродитизма.

Первые исследования эффектов от хромосомных нарушений стали проводить в 60-х годах, после того как был установлен хромосомный характер некоторых заболеваний. Можно условно выделить две большие группы связанных эффектов: врожденные пороки развития и изменения, вызывающие летальные исходы. Современная наука располагает сведениями, что хромосомные аномалии начинают проявляться уже на стадии зиготы. Летальные эффекты при этом являются одной из основных причин гибели плода в утробе (этот показатель у человека достаточно высок).

Хромосомные аберрации – это изменение структуры хромосомного материала. Они могут как возникать спорадически, так и передаваться по наследству. Точная причина, по которой они появляются, не установлена. Ученые полагают, что за некоторую часть таких мутаций отвечают различные факторы окружающей среды (например, химически активные вещества), которые воздействуют на эмбрион или даже на зиготу. Интересен тот факт, что большая часть хромосомных аберраций обычно связана с хромосомами, которые зародыш получает от отца.

Значительная часть хромосомных аберраций встречается очень редко и была обнаружена один раз. В то же время некоторые другие достаточно часто встречаются, причем даже у людей, не связанных родственными узами. К примеру, широко распространена транслокация центромерных или близких к ним районов 13 и 14 хромосом. Утрата неактивного хроматина коротких плеч практически не влияет на состояние здоровья. При аналогичных робертсоновских транслокациях в кариотип попадает 45 хромосом.

Примерно две трети всех обнаруживаемых у новорожденных хромосомных аномалий компенсируются за счет других копий генов. По этой причине они не несут серьезной угрозы нормальному развитию ребенка. Если же компенсация нарушения невозможна, возникают пороки развития. Часто такая несбалансированная аномалия выявляется у больных с умственной отсталостью и другими врожденными пороками, а также у плода после самопроизвольных абортов.

Известны компенсированные аномалии, которые способны наследоваться из поколения в поколение без возникновения заболеваний. В некоторых случаях такая аномалия может перейти в несбалансированную форму. Так, если имеется транслокация, затрагивающая 21 хромосому, возрастает риск трисомии по ней. По статистике такие транслокации имеются у каждого 20 ребенка, у которого зафиксирована трисомия-21, причем в каждом пятом случае аналогичное нарушение есть у одного из родителей. Поскольку большая часть детей с вызванной транслокацией трисомией-21 рождается у молодых (менее 30 лет) мам, то в случае обнаружения этого заболевания у ребенка необходимо произвести диагностическое обследование молодых родителей.

Риск появления нарушений, которые не компенсируются, сильно зависит от транслокации, поэтому теоретические расчеты затруднены. Тем не менее, приблизительно определить вероятность соответствующей патологии можно на основании статистических данных. Такая информация собрана для распространенных транслокаций. В частности, робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами у матери с вероятностью 2 процента приводит к трисомии-21 у ребенка. Эта же транслокация у отца передается по наследству с вероятностью 10%.

Распространенность хромосомных аномалий

Результаты исследований показывают, что как минимум десятая часть яйцеклеток после оплодотворения и около 5-6 процентов плодов имеют различные хромосомные аномалии. Как правило, на 8-11 неделе в таком случае происходит самопроизвольное прерывание беременности. В некоторых случаях они вызывают более поздние выкидыши или приводят к рождению мертвого ребенка.

У новорожденных (по результатам обследования более 65 тысяч детей) изменение числа хромосом либо значительные хромосомные аберрации встречаются примерно у 0,5% от общего количества. Как минимум каждый 700-й имеет трисомию по 13, 18 или 21 хромосоме; около 1 из 350 мальчиков имеют расширенный до 47 единиц набор хромосом (кариотипы 47,XYY и 47,XXY). Моносомия по X-хромосоме встречается реже – единичные случаи на несколько тысяч. Порядка 0,2% имеют компенсированные хромосомные аберрации.

У взрослых иногда также выявляются наследуемые отклонения (как правило, компенсированные), иногда с трисомией по половым хромосомам. Исследования также показывают, что примерно 10-15 процентов от общего числа случаев умственной отсталости могут быть объяснены наличием хромосомной аномалии. Этот показатель значительно возрастает, если вместе с нарушениями умственного развития наблюдаются анатомические дефекты. Бесплодие также часто вызывается лишней половой хромосомой (у мужчин) и моносомией/аберрацией по X хромосоме (у женщин).

Связь хромосомных аномалий и злокачественных образований

Как правило, исследование клеток злокачественных новообразований приводит к обнаружению видимых в микроскоп хромосомных аномалий. Сходные результаты дает проверка при лейкозе, лимфоме и ряде других заболеваний.

В частности, для лимфом нередким случаем является обнаружение транслокации, сопровождающейся разрывом внутри или рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина (14 хромосома). При этом ген MYC перемещается с 8 хромосомы на 14.

Для миелолейкоза в большинстве случаев (свыше 95%) фиксируется транслокация между 22 и 9 хромосомами, вызывающая появление характерной «филадельфийской» хромосомы.

Бластный криз в процессе развития сопровождается появлением в кариотипе последовательных хромосомных аномалий.

Методами дифференциального окрашивания с последующим наблюдением в микроскоп, а также при помощи молекулярно-генетических способов тестирования, можно своевременно выявлять хромосомные аномалии при различных лейкозах. Эта информация помогает сделать прогноз развития, по ней уточняется диагноз и корректируется терапия.

Для распространенных солидных опухолей, таких, как рак толстой кишки, рак молочной железы и т.д. обычные цитогенетические методы применимы с некоторыми ограничениям. Тем не менее, характерные для них хромосомные аномалии также были выявлены. Имеющиеся в опухолях отклонения часто связаны с генами, отвечающими за процесс нормального роста клеток. Из-за амплификации (образования множественных копий) гена иногда отмечается формирование мелких мини-хромосом в клетках новообразований.

В некоторых случаях появление злокачественного образования вызывает потеря гена, который должен обеспечивать подавление пролиферации. Причин может быть несколько: делеции и разрыв в процессе транслокации являются наиболее частыми. Мутации такого рода принято считать рецессивными, поскольку наличие даже одной нормальной аллели обычно обеспечивает достаточный контроль роста. Нарушения могут появляться или наследоваться. Если же в геноме отсутствует нормальная копия гена, то пролиферация перестает зависеть от регулирующих факторов.

Таким образом, наиболее значимыми хромосомными аномалиями, влияющими на возникновение и рост злокачественных новообразований, являются следующие типы:

Транслокации, поскольку они могут привести к нарушению нормального функционирования генов, отвечающих за пролиферацию (либо вызвать их усиленную работу);

Делеции, которые наряду с прочими рецессивными мутациями вызывают изменения в процессе регуляции роста клетки;

Рецессивные мутации, из-за рекомбинации становящиеся гомозиготными и оттого проявляющиеся в полной мере;

Амплификации, стимулирующие пролиферацию клеток опухоли.

Выявление указанных мутаций в ходе генетической диагностики может указывать на повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Известные заболевания хромосомной природы

Одним из самых известных заболеваний, происходящих по причине наличия аномалий в генетическом материале, является синдром Дауна. Он обуславливается трисомией по 21 хромосоме. Характерным признаком этой болезни является отставание в развитии. Дети испытывают серьезные проблемы во время обучения в школе, часто им требуется альтернативная методика преподавания материала. Вместе с тем отмечаются нарушения физического развития – плоское лицо, увеличенные глаза, клинодактилия и другие. Если такие люди прикладывают значительные усилия, они могут достаточно хорошо социализироваться, известен даже случай успешного получения высшего образования мужчиной с синдромом Дауна. У больных повышен риск заболеть деменцией. Это и ряд других причин приводит к небольшой продолжительности жизни.

К трисомии относится и синдром Патау, только в этом случае имеется три копии 13 хромосомы. Для заболевания характерны множественные пороки развития, часто с полидактилией. В большинстве случаев отмечается нарушение деятельности центральной нервной системы либо ее неразвитость. Часто (примерно в 80 процентах) больные имеют пороки развития сердца. Тяжелые нарушения приводят к высокой смертности – в первый год жизни умирает до 95% детей с этим диагнозом. Заболевание не поддается лечению или коррекции, как правило, можно лишь обеспечить достаточно постоянный контроль состояния человека.

Еще одна форма трисомии, с которой рождаются дети, относится к 18 хромосоме. Заболевание в этом случае носит название синдрома Эдвардса и характеризуется множественными нарушениями. Деформируются кости, часто наблюдается измененная форма черепа. Сердечно-сосудистая система обычно с пороками развития, также проблемы отмечаются с органами дыхания. В результате около 60% детей не доживают до 3 месяцев, к 1 году умирает до 95% детей с этим диагнозом.

Трисомия по другим хромосомам у новорожденных практически не встречается, поскольку почти всегда приводит к преждевременному прерыванию беременности. В части случаев рождается мертвый ребенок.

С нарушениями числа половых хромосом связан синдром Шерешевского-Тернера. Из-за нарушений в процессе расхождения хромосом теряется X-хромосома в женском организме. В результате организм не получает должного количества гормонов, поэтому нарушается его развитие. В первую очередь это относится к половым органам, которые развиваются лишь отчасти. Практически всегда для женщины это обозначает невозможность иметь детей.

У мужчин полисомия по Y или X хромосоме приводит к развитию синдрома Клайнфельтера. Для этого заболевания характерна слабая выраженность мужских признаков. Зачастую сопровождается гинекомастией, возможно отставание в развитии. В большинстве случаев наблюдаются ранние проблемы с потенцией и бесплодие. В этом случае, как и для синдрома Шерешевского-Тернера, выходом может стать экстракорпоральное оплодотворение.

Благодаря методам пренатальной диагностики стало возможным выявление этих и других заболеваний у плода во время беременности. Семейные пары могут принять решение о прерывании беременности, чтобы попробовать зачать другого ребенка. Если же они принимают решение выносить и родить малыша, то знание особенностей его генетического материала позволяет заранее подготовиться к определенным методам профилактики или лечения.

Кариотип – систематизированный набор хромосом ядра клетки с его количественными и качественными характеристиками.

Нормальный женский кариотип - 46,XX Нормальный мужской кариотип - 46,XY

Исследование кариотипа - процедура, призванная выявить отклонения структуры строения и числа хромосом.

Показания для кариотипирования:

Множественные врожденные пороки развития, сопровождаемые клинически анормальным фенотипом или дизморфизмом
Умственная отсталость или отставание в развитии
Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития
Первичная или вторичная аменорея
Аномалии спермограммы – азооспермия или тяжелая олигоспермия
Бесплодие неясной этиологии
Привычное невынашивание
Родители пациента со структурными хромосомными аномалиями
Повторное рождение детей с хромосомными аномалиями

К сожалению, с помощью исследования кариотипа можно определить лишь крупные структурные перестройки. В большинстве же случаев аномалии строения хромосом представляют собой микроделеции и микродупликации невидимые под микроскопом. Однако такие изменения хорошо идентифицируются современными молекулярными цитогенетическими методами - флуоресцентной гибридизацией (FISH) и хромосомным микроматричным анализом.

Аббревиатура FISH расшифровывается как fluorescent in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация на месте. Это цитогенетический метод, который применяют для выявления и определения положения специфической последовательности ДНК на хромосомах. Для этого используют специальные зонды - нуклеозиды, соединенные с флуорофорами или некоторыми другими метками. Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа.

Метод FISH позволяет изучать небольшие хромосомные перестройки, которые не идентифицируются при стандартном исследовании кариотипа. Однако, имеет один существенный недостаток. Зонды являются специфичными только к одному участку генома и, как следствие, при одном исследовании можно определить наличие или число копий только этого участка (или нескольких при использовании многоцветных зондов). Поэтому важным является правильная клиническая предпосылка, а FISH анализ может только подтвердить иди не подтвердить диагноз.

Альтернативой этому методу является хромосомный микроматричный анализ, который при такой же точности, чувствительности и специфичности определяет количество генетического материала в сотнях тысяч (и даже миллионах) точек генома, что дает возможность диагностики практически всех известных микроделеционных и микродупликационных сииндромов.

Хромосомный микроматричный анализ – молекулярно-цитогенетический метод для выявления вариаций числа копий ДНК по сравнению с контрольным образцом. При выполнении этого анализа исследу¬ются все клинически значимые участки генома, что позволяет с максимальной точностью исключить хромосомную патологию у обследуемого. Таким образом могут быть выявлены патогенные деле¬ции (исчезновение участков хромосом), дупликации (появление дополни¬тельных копий генетического материала), участки с потерей гетерозиготности, которые имеют важное значение при болезнях импринтинга, близкородственных браках, аутосомно-рецессивных заболеваниях.

Когда необходим хромосомный микроматричный анализ

В качестве теста первой линии для диагностики пациентов с дизморфиями, врожденными пороками развития, умственной отсталостью/задержкой развития, множественными врожденными аномалиями, аутизмом, судорогами или любым подозрением на наличие геномного дисбаланса.
В качестве замены кариотипа, FISH и сравнительной геномной гибридизации, если подозревается микроделеционный/микродупликационный синдром.
В качестве исследования для выявления несбалансированных хромосомных аберраций.
В качестве дополнительного диагностического исследования при моногенных заболеваниях, связанных с функциональной потерей одного аллеля (гаплонедостаточностью), особенно если при секвенировании не удается выявить патогенную мутацию, и делеция всего гена может быть причиной.
Для определения происхождения генетического материала при однородительских дисомиях, дупликациях, делециях.

1 тест - 400 синдромов (список)

Введение в хромосомный микроматричный анализ.

Информация для врачей

Правила забора материала для хромосомного микроматричного анализа

Вчера мы с мужем смотрели одну из серий сериала «Женский доктор», где была история о матери, вынашивающей двойню, где у мальчика подозревался синдром Дауна. Мой муж стал подробно меня расспрашивать – откуда такое берется и почему вообще возникают хромосомные болезни у детей, если их родители вполне здоровы и проблем в семье нет?

Вопрос правильный, серьезный и очень сложный, ответить на него тяжело, ведь медицина, увы, до конца не знает, почему же в хромосомах происходит поломка. Но проблема это существующая, реальная и многие женщины очень переживают во время беременности, когда врач говорит им пройти тест-скриннинг на подобные анализы. Давайте поговорим об этом подробно.

Почему возникают и как это происходит?

Поломки генов и хромосом – это серьезные нарушения организма, так как гены отвечают за развитие организма, его полноценную работу и различного рода заболевания. Еще в школе вы изучали основы генетики и в общих чертах имеете представление о том, что происходит внутри клеток. В ядре каждой из клеток тела содержится информация о ее жизненной программе и функциях. Плотно упакованная в 46 хромосом. У всех клеток тела имеется двойной (четный набор хромосом), а вот у половых клеток этот набор половинный.

То есть яйцеклетка или сперматозоид человека имеют всего 23 хромосомы. Поэтому, от папы и мамы каждый человек получает половинный набор хромосом и соответственно признаков. Поэтому и похожи мы на обоих родителей. Но, гены в этих хромосомах работают не все, одни из них включаются в работу сразу, другие по мере роста и развития, третьи – на этапе старения и т.д. Какие гены и какие участки хромосом полученных от родителей будут рабочими и нерабочими – это спрогнозировать может только мать-природа, мы этого знать не можем, по крайней мере пока…

Иногда возникают поломки в хромосомном наборе, могут быть дефекты на уровне одного гена, на уровне группы генов – тогда чаще возникают не пороки развития, а наследственные болезни и синдромы, например, фенилкетонурия. Иногда могут страдать целые участки хромосом (так называемые плечи хромосом), которые могут отрываться, менять свое место и т.д.
Могут возникать потери или удвоения некоторых хромосом в одной из пар, и человек рождается с другим набором хромосом – чаще всего это бывает трисомия (вместо двух хромосом три) по одной из пар хромосом, как например при синдроме Дауна (трисомия по 21 паре хромосом), синдроме Эдвардса (по 18 паре хромосом) или синдроме Патау (по 13 паре хромосом).

Это может происходить в результате нарушения процесса деления и снижения контроля за ним со стороны организма. То есть в результате деления клетки (будь то половая клетка или клетка зародыша). Все хромосомы в паре по серединке завязаны своего рода мостиком или веревочкой, в процессе деления этот мостик или веревочка должна развязаться и половинки хромосомы – разойтись к разным полюсам клетки. Потом к каждой половинке организм достроит аналогичную зеркальную копию – тогда деление клетки будет равноценным.

Если же в результате деления мостик на развязался, то к одной клетке отойдет два кусочка хромосомы, а к другой – ни одного. Тогда в одной клетке получится одна лишняя хромосома – а в другой ее будет недоставать. Клетки с неполным набором хромосом обычно нежизнеспособны и гибнут, а вот клетки с дополнительным набором – вполне выживают. Если у женщины образуется яйцеклетка с таким дополнительным набором, то при ее оплодотворении она может дать жизнь ребенку с хромосомной аномалией. Пока организм молодой он достаточно жестко и четко контролирует процесс образования таких клеток, хотя контроль все равно не стопроцентный, но вот по мере возраста контроль снижается. Поэтому, врачи говорят о повышении риска рождения ребенка с наследственными и хромосомными аномалиями по мере взросления женщины (и мужчины тоже).

На неправильное неравноценное деление клеток могут влиять и различные факторы внешней среды, и внутреннее состояние организма. Так, при работе женщин и мужчин в условиях вредного производства риски повышаются, равно как и у тех, кто живет в условиях плохой экологии, часто болеет, имеет в роду случаи наследственных болезней и т.д. К сожалению, узнать состояние своих яйцеклеток и сперматозоидов мужчины в плане генетических отклонений невозможно. Может образоваться всего одна из всех 400 яйцеклеток за всю жизнь с дефектом, а может сформироваться один из миллиарда дефектных спермиев. Просчитать это невозможно. Но фактор риска в виде возраста – это реальность, но не приговор!

Виды хромосомных синдромов.

Не буду утомлять вас долгими лекциями по генетике и молекулярным технологиям, обрисуем возможные аномалии в общем плане, какие могут возникать. Всего известно более двухсот хромосомных синдромов и аномалий, учитывая что у человека 23 пары хромосом в каждой из них. Включая половые хромосомы, возможны различные варианты аномалий. Варианты могут быть различными – полная или неполная (частичная трисомия), делеция хромосомы, моносомия хромосомной пары, мозаичная транслокация, генные дефекты и т.д. Каждый из видов более или менее благоприятен в плане прогноза для жизни и здоровья.

Самым прогностически благоприятным синдромом в плане хромосомных аномалий являются так называемые сбалансированные транслокации – это обмен участками аналогичных хромосом между собой. У таких людей внешность и работа организма ничем не отличаются от обычного человека, особенности их генетики можно выявить только при специальном исследовании. Но у таких людей резко повышен уровень рождения ребенка с генетическими отклонениями. Так как они сами носители патологических хромосом. У таких родителей риск рождения малышей с аномалиями повышается до 50%, от 5% при обычных условиях.

Другим вариантом хромосомных нарушений является мозаичные трисомии или делеции хромосом. Это наличие таких клеток не во всех органах и тканях, и чем больше тканей с дефектами, тем хуже прогноз для жизни и здоровья, в плане формирования пороков развития. Самым тяжелым вариантом являются полные трисомии (по одной паре во всех клетках по три хромосомы) или моносомии (во всех клетках по одной паре всего одна хромосома). При таких дефектах большинство беременностей завершается прерыванием беременности в ранних сроках за счет срабатывания механизма естественного отбора природой.

Если же плод развивается до 20-22 недель, зачастую возникают тяжелые патологии беременности с невынашиванием, угрозами выкидыша, повышением тонуса матки, старением плаценты преждевременно, гипоксией и токсикозами. Могут быть и варианты развития беременности до срока и далее прогноз для ребенка будет зависеть от степени выраженности тех или иных отклонений, в среднем продолжительность жизни у людей с хромосомной патологией около 30 лет. Состояние здоровья и уровень интеллекта таких людей зависит от степени и глубины поломки, многие из детей вполне нормально живут и развиваются, могут сами себя обслуживать. Выполняют вполне посильную работу и общаются со сверстниками. Сказать во время беременности насколько проблемным будет будущий ребенок очень сложно, многое зависит от уровня поражения генетического материала.

Как провести исследование?

Многие будущие родители задают вопрос, можно ли еще заранее в ранние сроки узнать, есть ли у ребенка хромосомные патологии и какие? Сегодня медицина делает попытки раннего выявления подобных нарушений, чтобы родители совместно с врачами могли принять решение – продолжать ли развитие беременности или лучше ее прервать. Есть определенный набор критериев, по которым можно заподозрить (но не со стопроцентной вероятностью определить) наличие генетических и хромосомных заболеваний. К ним можно отнести угрозу выкидыша на ранних сроках и в дальнейшем на фоне всей беременности постоянные тянущие боли в животе. Это симптом неспецифический. Угроза прерывания беременности бывает и при абсолютно нормальном плоде, факторов ее возникновения очень много, одного только этого факта совершенно не достаточно для подозрений.

Дополнительными поводами для подозрений могут стать следующие показатели:

Увеличение толщины шейной складки у плода по данным УЗИ на сроке в 12 недель беременности,
- низкая двигательная активность плода и недостаточное количество шевелений,
- низкие уровни альфа-фетопротерина и РАРР-А, на фоне повышения уровня хорионического гонадотропина при сроках в 12-14 недель беременности,
- отставание в росте косточек на сроках от 20-22 недель и увеличение с этого же срока почечных лоханок плода,
- недоразвитие и раннее старение плаценты,
- признаки гипоксии плода, неудовлетворительные данные по доплерометрии и КТГ.
- проявления многоводия или маловодия.

Однако, все эти признаки не являются стопроцентным доказательством того, что с ребенком проблемы, точно это можно узнать только при проведении инвазивных методов исследования. Это биопсия хориона (зачаток плаценты), а также анализ амниотической жидкости и забор пуповинной крови для обследования и выявления генотипа плода.
Завтра мы поговорим об обследовании при подозрении на синдром Дауна, как наиболее распространенный порок хромосом.

Методы диагностики синдрома Дауна при беременности.

Выделяют несколько причин нарушений генетической программы клетки.

К изменениям биохимической структуры генов относят точечные мутации с выпадением какого-либо из нуклеотидов, приводящие к дисфункции программирования генетической информации; выпадение части хромосомы; полимеризацию с образованием дополнительных участков хромосом. Может отсутствовать или появиться одна или несколько новых хромосом.

Активация патологических генов может быть связана со структурными изменениями в генах-регуляторах, с активацией летальных генов при гомозиготности по аутосомно-рецессивным генам или проявлении патогенных генов, связанных с полом. Кроме того, проявление патогенного аутосомно-рецессивного признака может быть связано с другим геном (сцепленные гены и признаки).

Репрессия (подавление) «жизненно важных генов» обусловлена вышеперечисленными причинами.

Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами , например вируса, может привести к гибели клетки или персистенции вируса внутри нее. Данная персистенция нередко приводит к возникновению злокачественного опухолевого роста. В условиях эксперимента исследователи в клетку вводят как патологические, так и недостающие гены (генная инженерия).

Все перечисленные нарушения генома могут передаваться по наследству, если они возникли в половых клетках, либо вести к соматическим изменениям в организме животного без передачи по наследству (геном изменен в соматических клетках).

Генетический материал может быть изменен столь грубо, что это становится хорошо заметным даже при изучении хромосом с помощью световой микроскопии во время деления. Это так называемые геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации ведут к грубому изменению структуры ядерного наследственного материала в целом. Сопровождаются изменением числа и формы хромосом, соотношением их содержания в различных клетках. Нередко геномные мутации характеризует анэуплоидия, гетероплоидия или полиплоидия, что часто наблюдают в злокачественных опухолевых клетках при нарушении митоза (при редуцированном митозе). Геномная мутация может быть обусловлена тем, что одна из хромосом представлена не двумя, как обычно в соматической клетке, а тремя и более копиями. Пример такой мутации - синдром Дауна. Синдром Дауна у человека вызван транслокацией (присоединением) 21 хромосомы в 14 или 22 с образованием ее дополнительной копии.

Хромосомные мутации возникают при изменении структуры отдельных хромосом, увеличении или уменьшении размеров плеч, транслокации участка одной хромосомы на другую, поворотом участка хромосомы на 180°. Нехватка одного из участков хромосомы называется делецией. Выпадение значительных участков хромосомы обычно ведет к гибели организма. Удвоение части хромосомы - дупликация. Переворот участка хромосомы на 180° обозначают как инверсию и фенотипически она может не проявляться. Обмен участками между негомологичными хромосомами - транслокация - обычно ведет к нарушениям развития организма, несовместимым с жизнью.

Генная, или точечная, мутация - это замена отдельных нуклеотидов или небольших участков генома в пределах одного гена. Генная мутация незаметна при гистологическом исследовании, но изменяет фенотип клетки, что ведет к формированию в клетке и/или в организме в целом новых признаков.

Выделяют конформационные мутации, когда происходит замена одного нуклеотида другим с изменением двойной спирали ДНК.

Иногда мутация не приводит к изменению информации, хранимой геномом. Такое изменение генома называют молчащей мутацией. Если мутация вызывает искажение информации, хранимой геномом, го ее называют мутацией, искажающей биологический смысл наследственной информации. Это приводит к образованию ферментов с измененной активностью, обеспечивает новые признаки, необычные для клетки и целого организма.

Под мутацией, не имеющей смысла, понимают генную мутацию, которая так изменяет структуру гена, что считывание с него информации становится невозможным, либо образуется последовательность иРНК, которая не может транслироваться рибосомой.

Трансзиционная мутация заключается в замене пуринов (аденин на гуанин или наоборот) или пиримидинов. Трансверзионная мутация - это замена пурина на пиримидин или наоборот.

Мутагены - это факторы любой природы, изменяющие структуру генома и вызывающие мутации. Выделяют эндогенные и экзогенные мутагены. Это могут быть воздействия физической природы (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, травмы, повышенная температура). Химическими мутагенами являются некоторые пестициды, промышленные яды (бензол, бензопирен, эпоксиды, некоторые альдегиды), ртутные соединения, цитостатики. Мутагенное действие оказывают некоторые пищевые добавки (цикламаты, ароматические углеводы), пероксидные соединения липидов, свободные кислородные радикалы, содержащиеся в пероксиде водорода и озоне.

В результате мутаций возникают генетические заболевания.

1. Заболевания, полностью вызванные влиянием патологического гена. Эти нарушения проявляются всегда вне зависимости от особенностей, предшествующих жизнедеятельности клеток и организма в целом. Обычно проявления, вызванные такими мутациями, можно наблюдать уже с момента рождения животного или человека. С возрастом степень повреждений может усиливаться или находиться в малодинамичном (стационарном) состоянии. Однако имеется ряд мутаций, которые могут проявляться и в позднем возрасте (некоторые миопатии, хорея Гентингтона).

2. Болезни, при которых генетический фактор проявляется лишь при наличии соответствующих условий окружающей среды и особенностей индивидуального развития. Так, склонность к сахарному диабету может проявиться в зависимости от особенностей питания. Этот вид наследственных заболеваний практически всегда выявляют после рождения, иногда в пожилом и старческом возрасте.

3. Заболевания, при которых наследственность является ведущим причинным фактором. Заболевание проявляется, но его степень, скорость и тяжесть течения различны в связи с уровнем аккумуляции в организме последствий влияния этиологических факторов, возникающих в процессе жизнедеятельности.

Наследственные болезни могут передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному механизму наследования и быть сцепленными с полом.

Аутосомно-доминантный тип наследования проявляется даже в случае монозиготной передачи по наследству и встречается в половине случаев, когда один из родителей гетерозиготен по патологическому гену, а второй родитель здоров. В случае гомозиготности одного из родителей болезнь встречается у всех детей.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования мутации сопровождается проявлением признака в клетке лишь в том случае, когда гены в обеих хромосомах мутантные. Иначе заболевание проявится, если мутантные гены находятся в гомозиготном состоянии.

В случае неполного доминирования ген появляется и в монозиготном и дизиготном состояниях, но степень поражения в монозиготном варианте гораздо слабее.

Наследственные заболевания, связанные с полом, обусловлены передачей генных нарушений в половых хромосомах, поэтому проявления болезни прямо связаны с половой принадлежностью особи.

Иногда генные мутации передаются через соматические хромосомы и их появления зависимы от пола. Например, атеросклероз сосудов при одинаковых условиях развивается раньше у особей мужского пола, так как женские половые гормоны блокируют развитие заболевания. Хорея Гентингтона раньше развивается у мужчин, чем у женщин, так как у первых быстрее идут процессы полимеризации генов.

Нарушения в реализации генетической программы связаны со следующими явлениями.

Расстройства митоза сопровождаются неравномерным распределением хромосом (редуцированный митоз или амитоз) и приводят к дисплазии (образованию клеток-монстров). Другой вариант последствий - это образование полиплоидных или многоядерных клеток. Массовое подавление митозов при потере способности клеток к делению ведет к нарушениям регенерации органов и тканей. Причинами являются изменения регуляции оперона, повреждение клеточного центра и/или микротрубочек, изменение цитотомии на фоне нарушения формирования микротрубочек и актоминимиозиновых взаимодействий, нарушения энергетического обеспечения деления и т. д. Нарушения в ходе митотического цикла зависят от стадии. В пресинтетический период интерфазы возникают разрывы в молекуле ДНК в ходе считывания генетической информации (транскрипции), тогда хромосомы и система контроля над процессами считывания генома распределяются неправильно. В синтетический период может нарушиться процесс репликации ДНК из-за блокирования ДНК-полимеразы, недостатка нуклеотидов, недостаточности энергетического обеспечения и т. д. В постсинтетический период, как и в предшествующие, может развиться нарушение содержания или блокада циклинзависимых киназ и циклинов, крупные повреждения генома. В процессе митоза могут произойти нарушения содержания митоз-стимулирующего фактора, слишком ранняя цитотомия или, наоборот, ее блокада (нарушение активности акто-минимиозиновых комплексов), неправильная сборка нитей веретена деления. Это лишь некоторые из многочисленных возможных вариантов нарушений этого процесса.

Нарушения мейоза обусловлены патологией в регуляции оперона, повреждением клеточного центра и/или полимеризации микротрубочек, изменениями в цитогомии на фоне сбоя в формировании микротрубочек и акто-минимиозиновых взаимодействий, патологией энергетического обеспечения деления. Это связано с изменением активности половых гормонов, патологией поддерживающих клеток извитых канальцев семенников, фолликулярного эпителия яичников и приводит к бесплодию или наследственным уродствам.

Тератогенные расстройства , связанные с изменением развертывания нормальной генетической программы в момент коммитирования генома и детерминации клеток. Они сопровождаются врожденными, ненаследуемыми расстройствами развития (уродствами). Клетки начинают формировать не те ткани и органы, которые предполагались программой развития. Тератогенными факторами могут быть гиповигаминозы, гипервитаминозы, травмы, ионизирующее излучение, некоторые лекарственные препараты, гипоксия и т. д.

Нарушения внеядерной наследственности в первую очередь происходят в геноме митохондрий. Патологические нарушения обусловлены мутациями в геноме, повреждениями трансляции на рРНК и др. Изменяется активность цепей окислительного фосфорилирования, и снижаются защитно-компенсаторные возможности организма к гипоксии, физическим перегрузкам и т. д.

Одним из нарушений функций генома является синдром преждевременного старения клеток (тканей и организма). Это группа заболеваний, которые могут быть вызваны несколькими причинами. Среди них выделяют нарушение процессов метилирования ДНК, чрезмерно быстрое разрушение теломеров хромосом, накопление мутаций в геноме.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Хромосомные аберрации. Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом. У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»: транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами), делецию (выпадение части хромосомы), фрагментацию, кольцевые хромосомы и т. д.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни. Их делят на связанные с аномалиями соматических хромосом (аутосом) и с аномалиями половых хромосом (телец Барра). При этом учитывают характер хромосомной аномалии - нарушение числа отдельных хромосом, числа хромосомного набора или структуры хромосом. Эти критерии позволяют выделять полные или мозаичные клинические формы хромосомных болезней.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа отдельных хромосом (трисомиями и моносомиями), могут касаться как аутосом, так и половых хромосом.

Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме Х- и Y-хромосом) несовместимы с жизнью. Трисомии аутосом достаточно распространены в патологии человека. Наиболее часто они представлены синдромами Патау (13-я пара хромосом) и Эдвардса (18-я пара), а также болезнью Дауна (21-я пара). Хромосомные синдромы при трисомиях других пар аутосом встречаются значительно реже. Моносомия половой Х-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского-Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY) - в основе синдрома Клейнфелтера. Нарушения числа хромосом в виде тетра- или триплоидии могут быть представлены как полными, так и мозаичными формами хромосомных болезней.

Нарушения структуры хромосом дают самую большую группу хромосомных синдромов (более 700 типов), которые, однако, могут быть связаны не только с хромосомными аномалиями, но и с другими этиологическими факторами.

Для всех форм хромосомных болезней характерна множественность проявлений в виде врожденных пороков развития, причем их формирование начинается на стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что объясняет сходство клинических проявлений при различных формах хромосомных болезней.

Большая часть сведений о хромосомных перестройках , вызывающих фенотипические или телесные изменения и аномалии, была получена в результате исследований генотипа (расположения генов в хромосомах слюнных желез) обыкновенной плодовой мушки. Несмотря на то, что многие болезни человека имеют наследственную природу, лишь в отношении их небольшой части достоверно известно, что они вызваны хромосомными аномалиями. Только из наблюдений за фенотипическими проявлениями мы можем заключить, что произошли те или иные изменения генов и хромосом.

Хромосомы это организованные в виде двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образующей химическую основу наследственности. Специалисты считают, что хромосомные нарушения возникают в результате перестройки порядка расположения или числа генов в хромосомах. Гены представляют собой группы атомов, входящих в состав молекул ДНК. Как известно, молекулы ДНК определяют характер молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые выполняют функцию «доставщиков» генетической информации, определяющей структуру и функцию органических тканей.

Первичная генетическая субстанция, ДНК, действует через посредство цитоплазмы, выполняющей функцию катализатора в изменении свойств клеток, формируя кожу и мышцы, нервы и кровеносные сосуды, кости и соединительную ткань, а также другие специализированные клетки, но не допуская изменений самих генов в ходе этого процесса. Почти на всех этапах строительства организма занято множество генов, и потому совсем не обязательно, чтобы каждый физический признак являлся результатом действия одного гена.

Хромосомное нарушение

Разнообразные хромосомные нарушения могут быть результатом следующих структурных и количественных нарушений:

Разрыв хромосом. Хромосомные перестройки могут вызываться под воздействием рентгеновских лучей, ионизирующей радиации, возможно, космических лучей, а также многих других, пока неизвестных нам, биохимических или средовых факторов.

Рентгеновские лучи. Могут вызвать разрыв хромосомы; в процессе перестройки сегмент или сегменты, оторвавшиеся от одной хромосомы, могут быть утеряны, в результате чего возникает мутация или фенотипическое изменение. Становится возможной экспрессия рецессивного гена, обусловливающего определенный дефект или аномалию, поскольку нормальный аллель (парный ген в гомологичной хромосоме) утерян и вследствие этого не может нейтрализовать воздействие дефектного гена.

Кроссовер. Пары гомологичных хромосом закручены в спираль подобно дождевым червям во время спаривания и могут разрываться в любых гомологичных точках (т. е. на одном уровне образующих пару хромосом). В процессе мейоза происходит разделение каждой пары хромосом таким образом, что только одна хромосома из каждой пары входит в образовавшуюся яйцеклетку или спермий. Когда происходит разрыв, конец одной хромосомы может соединяется с оторвавшимся концом другой хромосомы, а два оставшихся куска хромосом связываются вместе. В результате образуются две совершенно новые и разные хромосомы. Этот процесс называют кроссинговером.

Дупликация/нехватка генов. При дупликации участок одной хромосомы отрывается и прикрепляется к гомологичной хромосоме, удваивая уже существующую в ней группу генов. Приобретение хромосомой дополнительной группы генов обычно наносит меньший вред, чем утрата генов др. хромосомой. К тому же при благоприятном исходе дупликации ведут к образованию новой наследственной комбинации. Хромосомы с потерянным терминальным участком (и нехваткой локализованных в нем генов) могут приводить к мутациям или фенотипическим изменениям.

Транслокация. Сегменты одной хромосомы переносятся на другую, негомологичную ей хромосому, вызывая стерильность особи. В этом случае любое негативное фенотипическое проявление не может быть передано последующим поколениям.

Инверсия. Хромосома разрывается в двух и более местах, и ее сегменты инвертируются (поворачиваются на 180°) перед тем, как соединиться в том же порядке в целую реконструированную хромосому. Это самый распространенный и самый важный способ перегруппировки генов в эволюции видов. Однако новый гибрид может стать изолянтом, поскольку обнаруживает стерильность при скрещивании с первоначальной формой.

Эффект положения. В случаях изменения положения гена в той же хромосоме у организмов могут обнаруживаться фенотипические изменения.

Полиплоидия. Сбои в процессе мейоза (хромосомного редукционного деления в ходе подготовки к репродукции), которые затем обнаружатся в зародышевой клетке, могут удваивать нормальное число хромосом в гаметах (сперматозоидах или яйцеклетках).

Полиплоидные клетки присутствуют в нашей печени и некоторых других органах, обычно не нанося сколько-нибудь заметного вреда. Когда же полиплоидия проявляется в наличии одной-единственной «лишней» хромосомы, то появление последней в генотипе может привести к серьезным фенотипическим изменениям. К их числу относится синдром Дауна , при котором в каждой клетке содержится дополнительная 21-я хромосома.

Среди больных с сахарным диабетом встречается незначительный процент рождений с осложнениями, при которых эта дополнительная аутосома (неполовая хромосома) становится причиной недостаточного веса и роста новорожденного и задержки последующего физического и умственного развития. Люди страдающие синдромом Дауна имеют 47 хромосом. Причем дополнительная 47-я хромосома обусловливает у них избыточный синтез фермента, разрушающего незаменимую аминокислоту триптофан, которая встречается в молоке и необходима для нормального функционирования клеток мозга и регуляции сна. Лишь у незначительного процента родившихся с синдромом эта болезнь определенно носит наследственный характер.

Диагностика хромосомных нарушений

Врожденные пороки развития представляют стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функции пораженного органа. Могут возникнуть крупные пороки, которые приводят к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и нёба) и малые, которые представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины, добавочная доля непарной вены).

Хромосомные нарушения имеют деление на:

Тяжелые (требуют срочного медицинского вмешательства);

умеренно тяжелые (требуют лечения, но не угрожают жизни пациента).

Врожденные пороки развития представляют собой многочисленную и очень разнообразную группу состояний, наиболее распространенные и представляющие большее значение из них, это:

анэнцефалия (отсутствие большого мозга, частичное или полное отсутствие костей свода черепа);

черепно-мозговая грыжа (выпячивание головного мозга через дефект костей черепа);

спинно-мозговая грыжа (выпячивание спинного мозга через дефект позвоночника);

врожденная гидроцефалия (избыточное накопление жидкости внутри желудочковой системы мозга);

расщелины губы с расщелиной (или без неё) нёба;

анофтальмия/микрофтальмия (отсутствие или недоразвитие глаза);

транспозиция магистральных сосудов;

пороки развития сердца;

атрезия/стеноз пищевода (отсутствие непрерывности или сужение пищевода);

атрезия ануса (отсутствие непрерывности аноректального канала);

гипоплазия почек;

экстрофия мочевого пузыря;

диафрагмальные грыжи (выпячивание органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме);

редукционные пороки конечностей (тотальное или частичное конечностей).

Характерными признаками врожденных аномалий являются:

Врожденный характер (симптомы и признаки, которые были с рождения);

однотипность клинических проявлений у нескольких членов семьи;
длительное сохранение симптомов;

наличие необычных симптомов (множественные переломы, подвывих хрусталика и другие);

множественность поражений органов и систем организма;

невосприимчивость к лечению.

Для диагностики врожденных пороков развития используются различные методы. Распознавание внешних пороков развития (расщелины губы, нёба) основывается на клиническом осмотре больного , который здесь является основным, и, обычно, не вызывает затруднения.

Пороки развития внутренних органов (сердца, легких, почек и других) требуют дополнительные методы исследования, так как специфических симптомов для них нет, жалобы могут быть точно такими же, как и при обычных заболеваниях этих систем и органов.

К этим методам относятся все обычные методы, которые используются и для диагностики неврожденной патологии:

лучевые методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая диагностика);

эндоскопические (бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия).

Для диагностики пороков используют генетические методы исследования: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.

В настоящее время врожденные пороки можно выявлять не только после рождения, но и во время беременности. Главным является ультразвуковое исследование плода, с помощью которого диагностируются как внешние пороки, так и пороки внутренних органов. Из других методов диагностики пороков во время беременности применяют биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, полученный материал подвергают цитогенетическому и биохимическому исследованию.

Хромосомные нарушения классифицируются по принципы линейной последовательности расположения генов и бывают в виде делеции (нехватка), дупликации (удвоение), инверсии (перевертывание), инсерции (вставка) и транслокации (перемещение) хромосом. В настоящее время известно, что практически все хромосомные нарушения сопровождаются задержкой развития (психомоторного, умственного, физического), кроме того они могут сопровождаться наличием врожденных пороков развития.

Эти изменения характерны для аномалий аутосом (1 - 22 пары хромосом), реже для гоносом (половых хромосом, 23 пара). На первом году жизни ребенка можно диагностировать многие из них. Основные их них это, синдром кошачьего крика, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром Дауна, синдром кошачьего глаза, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера.

Раньше диагностика хромосомных болезней основывалась на использовании традиционных методов цитогенетического анализа, этот тип диагностики позволял судить о кариотипе - числе и структуре хромосом человека. При этом исследовании оставались нераспознанными некоторые хромосомные нарушения. В настоящее время разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных нарушений. К ним относятся: хромосомоспецифичные пробы ДНК, модифицированный метод гибридизации.

Профилактика хромосомных нарушений

В настоящее время профилактика этих заболеваний представляет собой систему мероприятий разного уровня, которые направлены на снижение частоты рождения детей с данной патологией.

Имеется три профилактических уровня , а именно:

Первичный уровень: проводятся до зачатия ребенка и направлены на устранение причин, которые могут вызвать врожденные пороки или хромосомные нарушения, или факторов риска. К мероприятиям этого уровня относится комплекс мер, направленных на защиту человека от действия вредных факторов, улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и тератогенность продуктов питания, пищевых добавок, лекарственных препаратов, охрана труда женщин на вредных производствах и тому подобное. После того, как была выявлена связь развития некоторых пороков с дефицитом фолиевой кислоты в организме женщины, было предложено употреблять её в качестве профилактического средства всеми женщинами репродуктивного возраста за 2 месяца до зачатия и в течение 2 - 3 месяцев после зачатия. Также к профилактическим мероприятиям относится вакцинация женщин против краснухи.

Вторичная профилактика: направлена на выявление пораженного плода с последующим прерыванием беременности или при возможности проведением лечения плода. Вторичная профилактика может носить массовый характер (ультразвуковое обследование беременных) и индивидуальный (медико-генетическое консультирование семей с риском рождения больного ребенка, на котором устанавливают точный диагноз наследственного заболевания, определяют тип наследования заболевания в семье, расчет риска повторения болезни в семье, определение наиболее эффективного способа семейной профилактики).

Третичный уровень профилактики: подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение последствий порока развития и его осложнений. Пациенты с серьезными врожденными аномалиями вынуждены наблюдаться у врача всю жизнь.